《死亡空间2》的故事发生在《死亡空间》的3年之后，主人公艾萨克·克拉克并没有多少时间可以放松。虽然他从以前的危险环境中成功逃脱，但是他的精神受到了很大的影响。而他的使命也还没有结束，那些本应消失了的异形由于一些未知的原因又重新出现了。