本作舞台是以美国拉斯维加斯市为中心，玩家扮演一名莫哈维快递公司的快递员，被称为“信使”。在运送神秘货物“白金筹码”去新维加斯时，信使被本尼（新维加斯 Tops 赌场老板）伏击并被抢走了包裹，本尼及其同伙想要将信使杀人灭口，一枪打在信使头上并把信使埋葬。然而信使大难不死，被目击者——机器人“维克托”从坟墓中挖出来，带到古德泉(内华达州)的米切尔医生家里，经过后者的精心治疗，信使伤愈，开始了追踪本尼报仇并寻回失窃包裹的旅程，同时可以自由探索莫哈维废土。